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????肥胖是21世紀最嚴峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一，也是糖尿病的重要誘因。 肥胖誘導的慢性低度炎癥能夠重塑胰島免疫微環(huán)境，導致巨噬細胞異?；罨?，進而損害胰島β細胞功能。作為先天免疫的核心效應細胞，巨噬細胞通過表型極化、炎性因子分泌及免疫互作網(wǎng)絡，參與胰島損傷和糖尿病進程。多項研究表明，相較于非糖尿病人群，1型和2型糖尿病患者均表現(xiàn)出基礎血乳酸水平升高。同時，在2型糖尿病肥胖受試者中，其血漿乳酸濃度顯著高于非肥胖、非糖尿病的對照組個體，且糖耐量受損個體的血乳酸水平顯著高于糖耐量正常者。然而，基礎血乳酸濃度升高是否會導致糖尿病發(fā)病及其發(fā)病機制尚不明晰。

針對上述問題，中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所研究員陳雁團隊發(fā)現(xiàn)乳酸代謝通過單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白MCT1/ MCT4調(diào)控巨噬細胞極化，揭示了乳酸通過激活GPR81-cAMP-PKA信號通路直接影響胰島β細胞功能，并參與肥胖導致的2型糖尿病病理生理進程。

研究利用免疫熒光和乳酸熒光探針等技術，發(fā)現(xiàn)了巨噬細胞乳酸轉(zhuǎn)運蛋白的亞細胞定位與功能差異，并揭示了線粒體膜定位的單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白1（MCT1）介導胞內(nèi)乳酸向線粒體穿梭，促進巨噬細胞向抗炎M2型極化，而細胞膜定位的MCT4主要促進乳酸外排，增強促炎M1型極化。為明確其生理和病理意義，研究人員構(gòu)建了巨噬細胞特異性MCT1敲除小鼠模型。與對照組相比，在高脂飲食誘導的肥胖和2型糖尿病小鼠模型中，MCT1敲除小鼠表現(xiàn)出糖穩(wěn)態(tài)紊亂和胰島功能損傷。研究顯示，MCT1缺失加劇了巨噬細胞炎癥反應，促進了胰島β細胞凋亡。

進一步，鑒于肥胖小鼠血清及M1型巨噬細胞胞外乳酸水平顯著升高，研究人員通過腹腔注射乳酸鈉、離體胰島培養(yǎng)及細胞系實驗證實，外源性乳酸可直接抑制β細胞的胰島素分泌，并發(fā)現(xiàn)乳酸通過激活胰島β細胞膜上的GPR81受體，抑制cAMP-PKA通路，進而抑制胰島素分泌。

這一研究闡明了MCT1和MCT4介導的差異化乳酸轉(zhuǎn)運是調(diào)控巨噬細胞極化的關鍵，巨噬細胞M1極化與高乳酸微環(huán)境共同損害了胰島β細胞存活與功能，且乳酸可通過β細胞GPR81-cAMP-PKA信號軸直接抑制胰島素分泌。同時，該研究揭示了乳酸轉(zhuǎn)運在免疫細胞與胰島交互調(diào)控中的作用，為靶向乳酸穿梭和阻斷GPR81通路治療2型糖尿病提供了潛在策略。

近期，相關研究成果以MCT1-mediated Lactate Shuttle to Mitochondria Governs Macrophage Polarization and Modulates Glucose Homeostasis by Affecting?bCells為題，發(fā)表在《先進科學》（Advanced Science）上。研究工作得到國家自然科學基金委員會和科學技術部的支持。

論文鏈接

胰島中巨噬細胞與β細胞的對話介導了2型糖尿病發(fā)生發(fā)展