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近日，中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員陳勛團隊聯(lián)合日本京都大學(xué)、加拿大麥吉爾大學(xué)科研人員，通過開發(fā)基于進化的轉(zhuǎn)座子注釋新方法，并結(jié)合系統(tǒng)發(fā)育分析、大規(guī)模平行報告系統(tǒng)及多組學(xué)等技術(shù)，在單堿基水平上揭示了內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒序列和功能在不同物種間的差異進化。人體內(nèi)病毒組包括感染性病毒、整合到人基因組中的外源病毒以及內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒等多種類型。內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒序列是轉(zhuǎn)座子重復(fù)序列的一種，占據(jù)了人基因組的8%，其來源于百萬年前感染人類祖先的逆轉(zhuǎn)錄病毒，因在漫長的進化過程中被“捕獲”而保留在基因組中。多種古老病毒能夠感染并被“捕獲”，其中包括在不同進化階段感染人類祖先的HERV-E、HERV-K及HERV-H等多種類型。根據(jù)序列差異，這些內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒序列可被分為500多個亞家族。通常，完整的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒序列包括gag、pol及env三個核心基因結(jié)構(gòu)域，以及兩端具有重要調(diào)控功能的長末端重復(fù)序列（LTRs）。大多數(shù)內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒序列在進化過程中，因突變、重組等失去原有功能。因此，內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒序列曾被學(xué)界認(rèn)為是基因組中無功能的“垃圾”序列。然而，大量研究表明，內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒尤其是LTR區(qū)域富集了眾多轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點，可作為順式作用元件調(diào)控鄰近基因表達，并參與先天免疫等多個基因表達調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與生物學(xué)過程。因此，內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒在癌癥、發(fā)育及感染性疾病等多種人類疾病中發(fā)揮重要作用，準(zhǔn)確注釋內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒序列是其功能與進化研究的基礎(chǔ)。但目前，主要依賴序列比對的注釋方法存在局限性，使人基因組內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒序列數(shù)據(jù)庫中存在大量注釋錯誤。為解決上述問題，研究人員開發(fā)了轉(zhuǎn)座子序列注釋新方法。該方法利用系統(tǒng)發(fā)育分析，將序列相近但被誤分至不同亞家族的序列進行整合和重新注釋。研究人員針對76個進化上較年輕的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒亞家族，成功應(yīng)用該方法糾正了其中26個亞家族近三分之一的序列注釋錯誤。同時，研究以MER11家族為例，結(jié)合系統(tǒng)發(fā)育分析與表觀基因組學(xué)數(shù)據(jù)，揭示了MER11A/B/C亞家族中大量注釋錯誤，并利用新方法進行了校正。研究人員鑒定出四個新的亞家族：MER11_G1、G2、G3、G4。基于這些更準(zhǔn)確的注釋信息，研究人員能夠?qū)ER11家族表觀遺傳修飾特征進行更精細的分組研究并追溯其進化歷史。進一步，研究人員利用大規(guī)模平行報告系統(tǒng)技術(shù)實驗驗證了來自人、大猩猩及獼猴基因組中共7000多條內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒MER11序列的轉(zhuǎn)錄調(diào)控活性，并在單堿基分辨率水平上揭示了與之相關(guān)的SOXs等轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點序列及其進化規(guī)律。研究顯示，研究人員在進化上較年輕的MER11序列中鑒定出人類與大猩猩特有的SOXs結(jié)合位點序列。該SOXs結(jié)合位點序列由靈長類物種進化過程中單堿基缺失事件產(chǎn)生，并顯著增強了其調(diào)控活性。該研究建立了內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒等轉(zhuǎn)座子分類、注釋、進化以及生物學(xué)功能研究的新方法。利用這一方法，科研人員能夠更準(zhǔn)確地追蹤同一內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒序列及其功能演化歷史，且獲得的精準(zhǔn)的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒注釋信息將顯著提升后續(xù)序列和功能鑒定可靠性，有助于學(xué)界系統(tǒng)性研究內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒在腫瘤發(fā)生、發(fā)育調(diào)控、免疫相關(guān)疾病中的生物學(xué)作用及其進化。同時，該方法也可被用于深入研究流感等病原體的突變模式、演化動態(tài)及功能特征。下一步，研究團隊將結(jié)合系統(tǒng)發(fā)育學(xué)、多組學(xué)及人工智能等前沿技術(shù)，全面解析內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的復(fù)雜生物學(xué)功能，探討其中的隱藏靶點，并研究其在人類免疫系統(tǒng)中的重要作用。相關(guān)研究成果以A phylogenetic approach uncovers cryptic endogenous retrovirus subfamilies in the primate lineage為題，發(fā)表在《科學(xué)進展》（Science Advances）上?；谶M化的轉(zhuǎn)座子序列注釋新方法新注釋的MER11亞家族揭示了表觀遺傳圖譜的演化過程在靈長類譜系中內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒能通過堿基變異獲得物種特異的功能性基序