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????6月26日，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心李振斐研究組聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所/國(guó)科大杭州高等研究院胡有洪研究組、劉佳研究組，復(fù)旦大學(xué)任若冰研究組，在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表了題為Fine structural design of 3βHSD1 inhibitors for prostate cancer therapy的論文。該研究基于AlphaFold2預(yù)測(cè)3βHSD1三維結(jié)構(gòu)并開(kāi)展精細(xì)藥物設(shè)計(jì)，開(kāi)發(fā)了3βHSD1新抑制劑HEAL-116，兼具優(yōu)越的3βHSD1抑制效力和良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，為前列腺癌治療和克服二代抗雄藥物（ARPIs）耐藥性提供了新策略。前列腺癌是全球男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。靶向雄激素-雄激素受體信號(hào)通路的激素治療有效延緩了前列腺癌進(jìn)展。然而，藥物耐受不可避免，晚期前列腺癌的后續(xù)治療需要新的治療靶點(diǎn)和治療策略。前期研究發(fā)現(xiàn)，代謝酶3βHSD1介導(dǎo)的雄激素代謝、甾體代謝和藥物代謝推動(dòng)了前列腺癌的惡性進(jìn)展，在阿比特龍、恩雜魯胺等二代抗雄藥物的耐藥中起關(guān)鍵作用，并率先鑒定到3βHSD1的抑制劑biochanin A（BCA）。然而B(niǎo)CA口服生物利用度低，導(dǎo)致其難以臨床轉(zhuǎn)化。該研究工作通過(guò)多維度計(jì)算生物學(xué)手段突破結(jié)構(gòu)解析瓶頸，實(shí)現(xiàn)了3βHSD1抑制劑的精準(zhǔn)高效優(yōu)化。研究人員通過(guò)整合AlphaFold2蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、分子動(dòng)力學(xué)模擬及量子化學(xué)計(jì)算等技術(shù)，成功構(gòu)建了3βHSD1的高精度三維結(jié)構(gòu)模型，并揭示了其獨(dú)特的催化機(jī)制和底物結(jié)合口袋特征。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)3βHSD1抑制劑BCA進(jìn)行系統(tǒng)性結(jié)構(gòu)優(yōu)化，通過(guò)精準(zhǔn)的分子空間構(gòu)型和電荷分布，設(shè)計(jì)出一系列新型高效抑制劑，最終篩選出HEAL-116作為高效特異性抑制劑。HEAL-116不僅增強(qiáng)了與3βHSD1底物結(jié)合口袋的特異性，還通過(guò)引入親水基團(tuán)顯著提高了其口服生物利用度。研究人員對(duì)HEAL-116進(jìn)行了一系列體外和體內(nèi)的生物學(xué)功能驗(yàn)證。體外實(shí)驗(yàn)顯示，HEAL-116能有效抑制3βHSD1活性，且不引發(fā)轉(zhuǎn)錄組顯著改變和激酶組活性變化。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，HEAL-116單藥治療可抑制前列腺癌移植瘤生長(zhǎng)，與二代抗雄藥物聯(lián)用時(shí)更呈現(xiàn)協(xié)同增效作用。該研究工作證實(shí)了基于人工智能預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)的理性藥物設(shè)計(jì)策略，為克服前列腺癌耐藥性提供了全新策略，更為3βHSD1靶向治療的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。研究工作得到科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)等的支持。論文鏈接基于3βHSD1酶活機(jī)理和空間構(gòu)象的藥物設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)