精品久久久一区二区,人人妻人人澡人人狠,色婷婷十八禁狠狠久久yy

日本熟妇中文在线视频-日本高清一区麻豆传媒-五月婷婷超碰在线观看-一本超碰青草久在线观看

加快打造原始創(chuàng)新策源地，加快突破關(guān)鍵核心技術(shù)，努力搶占科技制高點(diǎn)，為把我國建設(shè)成為世界科技強(qiáng)國作出新的更大的貢獻(xiàn)。

——習(xí)近平總書記在致中國科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場、面向國家重大需求、面向人民生命健康，率先實(shí)現(xiàn)科學(xué)技術(shù)跨越發(fā)展，率先建成國家創(chuàng)新人才高地，率先建成國家高水平科技智庫，率先建設(shè)國際一流科研機(jī)構(gòu)。

——中國科學(xué)院辦院方針

首頁 > 科研進(jìn)展

科研人員開發(fā)出新型肝纖維化靶向干預(yù)策略

2025-07-01 昆明動物研究所

【字體：大中小】

語音播報

BRD4是一類含溴區(qū)結(jié)構(gòu)域的蛋白，隸屬于BET家族。研究發(fā)現(xiàn)BRD4可響應(yīng)轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β，促進(jìn)I型膠原蛋白α1的表達(dá)，從而導(dǎo)致器官纖維化，如肺纖維化和肝纖維化。因此，BRD4逐漸成為器官纖維化治療的新興靶點(diǎn)，針對BRD4的小分子抑制劑及蛋白降解嵌合體（PROTAC）也陸續(xù)成功開發(fā)。然而，由于BRD4執(zhí)行重要的生理功能，且在全身器官廣泛表達(dá)，非器官靶向的抑制或降解往往會引發(fā)嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，如血液毒性。因此，當(dāng)下迫切需要開發(fā)出器官靶向的干預(yù)策略，有效提升藥效的同時降低或規(guī)避對器官的脫靶毒性。

前期，中國科學(xué)院昆明動物研究所何永捍團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海藥物研究所張翾團(tuán)隊(duì)，利用肝臟特異高表達(dá)的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR），將PROTAC分子與ASGPR配體偶聯(lián)，成功開發(fā)出肝臟靶向的蛋白降解劑（LIVTAC）。LIVTAC主要在肝臟被攝取和釋放，可精準(zhǔn)降解肝內(nèi)靶蛋白，特異殺傷肝癌細(xì)胞，從而有效抑制肝癌的進(jìn)展，顯著提高生存率。

近期，研究團(tuán)隊(duì)再次合作，將針對BRD4靶點(diǎn)的LIVTAC技術(shù)拓展至肝癌早期階段肝纖維化的干預(yù)治療。通過內(nèi)吞抑制、ASGPR敲降、蛋白泛素化、蛋白酶體抑制等實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)LIVTAC分子XZ1606與HSC表面的ASGPR結(jié)合后，以內(nèi)吞的方式進(jìn)入細(xì)胞，進(jìn)而在溶酶體被組織蛋白酶剪切、釋放出PROTAC分子，最后通過泛素—蛋白酶體途徑對BRD4蛋白實(shí)施降解。

進(jìn)一步，團(tuán)隊(duì)利用TGF-β誘導(dǎo)HSC建立體外纖維化模型，采用四氯化碳和膽堿缺乏-高脂飲食（CDAA-HFD）成功建立小鼠肝纖維化模型。干預(yù)結(jié)果顯示，XZ1606無論在體內(nèi)還是體外模型中均能有效抑制纖維化。值得一提的是，在CDAA-HFD模型中，XZ1606能逆轉(zhuǎn)肝臟的脂肪變性，有效恢復(fù)肝臟的代謝功能。

上述研究表明，LIVTAC作為一種新型肝臟靶向策略，能有效控制早期肝纖維化和抑制晚期腫瘤的進(jìn)展，具有轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景。

6月23日，相關(guān)研究成果以Liver-targeted degradation of BRD4 reverses hepatic fibrosis and enhances metabolism in murine models為題，發(fā)表在Theranostics上。研究工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、云南省基礎(chǔ)研究計(jì)劃和云南省“興滇英才”項(xiàng)目等的支持。

論文鏈接

LIVTAC抑制肝細(xì)胞癌示意圖

LIVTAC抑制肝纖維化的作用機(jī)制示意圖

肝病每年導(dǎo)致約200萬人死亡，占全球死亡總數(shù)的4%，其中肝硬化與肝癌是主要致死原因。作為肝硬化和肝癌的早期階段，肝纖維化是所有慢性肝病向終末期發(fā)展的必經(jīng)病理階段。肝纖維化的核心機(jī)制在于慢性損傷誘發(fā)的肝星狀細(xì)胞（HSC）異常激活，向肌成纖維細(xì)胞分化并過度分泌細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致纖維化組織代替正常肝組織，最終引發(fā)正常肝組織的結(jié)構(gòu)破壞與代謝功能障礙。目前，針對肝纖維化的治療藥物匱乏，臨床治療主要停留在病因控制階段。因此，探索肝纖維化的新型干預(yù)手段，有望從根源上降低中晚期肝病的發(fā)生率，改善患者的長期生存率。BRD4是一類含溴區(qū)結(jié)構(gòu)域的蛋白，隸屬于BET家族。研究發(fā)現(xiàn)BRD4可響應(yīng)轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β，促進(jìn)I型膠原蛋白α1的表達(dá)，從而導(dǎo)致器官纖維化，如肺纖維化和肝纖維化。因此，BRD4逐漸成為器官纖維化治療的新興靶點(diǎn)，針對BRD4的小分子抑制劑及蛋白降解嵌合體（PROTAC）也陸續(xù)成功開發(fā)。然而，由于BRD4執(zhí)行重要的生理功能，且在全身器官廣泛表達(dá)，非器官靶向的抑制或降解往往會引發(fā)嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，如血液毒性。因此，當(dāng)下迫切需要開發(fā)出器官靶向的干預(yù)策略，有效提升藥效的同時降低或規(guī)避對器官的脫靶毒性。前期，中國科學(xué)院昆明動物研究所何永捍團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海藥物研究所張翾團(tuán)隊(duì)，利用肝臟特異高表達(dá)的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR），將PROTAC分子與ASGPR配體偶聯(lián)，成功開發(fā)出肝臟靶向的蛋白降解劑（LIVTAC）。LIVTAC主要在肝臟被攝取和釋放，可精準(zhǔn)降解肝內(nèi)靶蛋白，特異殺傷肝癌細(xì)胞，從而有效抑制肝癌的進(jìn)展，顯著提高生存率。近期，研究團(tuán)隊(duì)再次合作，將針對BRD4靶點(diǎn)的LIVTAC技術(shù)拓展至肝癌早期階段肝纖維化的干預(yù)治療。通過內(nèi)吞抑制、ASGPR敲降、蛋白泛素化、蛋白酶體抑制等實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)LIVTAC分子XZ1606與HSC表面的ASGPR結(jié)合后，以內(nèi)吞的方式進(jìn)入細(xì)胞，進(jìn)而在溶酶體被組織蛋白酶剪切、釋放出PROTAC分子，最后通過泛素—蛋白酶體途徑對BRD4蛋白實(shí)施降解。進(jìn)一步，團(tuán)隊(duì)利用TGF-β誘導(dǎo)HSC建立體外纖維化模型，采用四氯化碳和膽堿缺乏-高脂飲食（CDAA-HFD）成功建立小鼠肝纖維化模型。干預(yù)結(jié)果顯示，XZ1606無論在體內(nèi)還是體外模型中均能有效抑制纖維化。值得一提的是，在CDAA-HFD模型中，XZ1606能逆轉(zhuǎn)肝臟的脂肪變性，有效恢復(fù)肝臟的代謝功能。上述研究表明，LIVTAC作為一種新型肝臟靶向策略，能有效控制早期肝纖維化和抑制晚期腫瘤的進(jìn)展，具有轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景。6月23日，相關(guān)研究成果以Liver-targeted degradation of BRD4 reverses hepatic fibrosis and enhances metabolism in murine models為題，發(fā)表在Theranostics上。研究工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、云南省基礎(chǔ)研究計(jì)劃和云南省“興滇英才”項(xiàng)目等的支持。論文鏈接LIVTAC抑制肝細(xì)胞癌示意圖LIVTAC抑制肝纖維化的作用機(jī)制示意圖

打印