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在自然環(huán)境中，哺乳動物通過嚴(yán)格的有性生殖繁衍后代，有效地保障種群的遺傳多樣性。但在農(nóng)業(yè)畜牧業(yè)、瀕危動物保護、寵物復(fù)制、疾病模型創(chuàng)制和再生醫(yī)學(xué)研究等諸多領(lǐng)域，人們往往需要獲得基因組遺傳物質(zhì)完全一致的個體。體細(xì)胞克隆技術(shù)便是通過將體細(xì)胞核移植到去核卵母細(xì)胞中，經(jīng)重編程形成全能性的胚胎，進而發(fā)育成與供體細(xì)胞核基因組完全相同的克隆動物。然而，長期以來，體細(xì)胞克隆技術(shù)因其克隆效率低下，嚴(yán)重制約了在實際生產(chǎn)和科研中的應(yīng)用。如何提高體細(xì)胞克隆效率是這一領(lǐng)域的核心問題。

近日，中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所陸發(fā)隆團隊和中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心孫強、劉真團隊合作，在《先進科學(xué)》（Advanced Science）上發(fā)表了題為Efficient somatic cell nuclear transfer by overcoming both pre- and post-implantation epigenetic barriers的研究論文。該研究通過組合技術(shù)策略同時突破了體細(xì)胞克隆胚胎發(fā)育過程中著床前和著床后表觀遺傳障礙，實現(xiàn)了目前最高水平的小鼠體細(xì)胞克隆胚胎出生率，為哺乳動物高效體細(xì)胞克隆提供了一種切實可行的技術(shù)策略。

體細(xì)胞克隆胚胎具有完整的卵母細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)以及與供體細(xì)胞一致的基因組DNA序列，其發(fā)育效率低下主要源于表觀遺傳異常導(dǎo)致的基因表達紊亂。此前有研究發(fā)現(xiàn)，在著床前體細(xì)胞克隆胚胎中存在H3K9me3、H3K4me3和組蛋白乙酰化等多種組蛋白修飾異常，干預(yù)這些異常組蛋白修飾可有效改善胚胎的著床前發(fā)育。進一步，有研究發(fā)現(xiàn)小鼠體細(xì)胞克隆胚胎中非典型基因印記缺失；進而通過在供體細(xì)胞中多基因雜合敲除以模擬主要非典型印記基因的印記表達狀態(tài)，證明修復(fù)非典型基因印記能有效改善體細(xì)胞克隆胚胎的著床后發(fā)育。然而，之前尚未有研究能同時解決著床前與著床后的表觀遺傳障礙，且現(xiàn)有用于修復(fù)著床后非典型印記的方法技術(shù)難度極大。

此項研究中，研究團隊通過對體細(xì)胞克隆胚胎施以組蛋白去乙酰化酶抑制劑曲古抑菌素A (TSA)處理，同時向胚胎中注射編碼H3K9me3去甲基化酶Kdm4d和H3K4me3去甲基化酶Kdm5b的mRNA干預(yù)異常組蛋白修飾，有效解決了體細(xì)胞克隆胚胎著床前發(fā)育表觀遺傳障礙。同時，利用四倍體補償技術(shù)替換了克隆胚胎的滋養(yǎng)層細(xì)胞，有效處理了克隆胚胎胎盤組織中非典型基因印記缺失問題，從而解決了體細(xì)胞克隆胚胎著床后發(fā)育表觀遺傳障礙。通過這種組合體細(xì)胞克隆胚胎表觀遺傳障礙干預(yù)技術(shù)策略，實現(xiàn)了體細(xì)胞克隆小鼠移植胚胎約30%的出生率。

該研究首次在單一體細(xì)胞克隆胚胎內(nèi)同時克服了著床前和著床后發(fā)育的主要表觀遺傳障礙，且無需對供體細(xì)胞進行額外的遺傳修飾，極大提高了哺乳動物體細(xì)胞克隆的整體效率，有望為今后大型哺乳動物通過體細(xì)胞克隆進行成本可控的高效繁殖提供新技術(shù)策略。

該研究得到科技部、中國科學(xué)院、國家自然科學(xué)基金委等的支持。

研究方法示意圖