——習(xí)近平總書(shū)記在致中國(guó)科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求
——中國(guó)科學(xué)院辦院方針
語(yǔ)音播報(bào)
近日,中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所呂偉研究組聯(lián)合國(guó)內(nèi)外科研人員,利用免疫缺陷患者來(lái)源的T細(xì)胞受體(TCR)信號(hào)蛋白CARD11突變體,構(gòu)建Card11不同基因突變型小鼠,揭示了TCR信號(hào)通路強(qiáng)度與腫瘤中T細(xì)胞耗竭性分化的關(guān)系。該研究闡明了腫瘤內(nèi)持續(xù)TCR刺激誘導(dǎo)的T細(xì)胞耗竭并非抗腫瘤功能喪失,而是對(duì)異質(zhì)性腫瘤識(shí)別的缺陷。這提示,調(diào)控CARD11介導(dǎo)的TCR信號(hào)強(qiáng)度,能夠改變腫瘤微環(huán)境中抗腫瘤CD8+?T細(xì)胞的克隆多樣性,增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答,為癌癥免疫治療提供新思路。
CD8+ T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中受到持續(xù)的腫瘤抗原刺激,從而分化成耗竭性CD8+ T細(xì)胞(Tex)。一直以來(lái),耗竭性分化被認(rèn)為是腫瘤逃逸免疫監(jiān)視的重要因素。但是,近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),Tex具有一定的抗腫瘤能力,但其功能受到腫瘤抗原性低及多種免疫抑制性受體的制約。因此,探討Tex分化的分子機(jī)制對(duì)開(kāi)發(fā)更有效的腫瘤免疫治療策略具有重要意義。
該研究基于攜帶多種CARD11突變的轉(zhuǎn)基因小鼠建立腫瘤模型發(fā)現(xiàn),CD8+ T細(xì)胞中TCR下游CARD11信號(hào)強(qiáng)度過(guò)高阻滯CD8+ T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的耗竭性分化;相反,相對(duì)溫和的TCR信號(hào)強(qiáng)度促進(jìn)Tex在腫瘤中的分化和積累。同時(shí),研究分選小鼠及人非小細(xì)胞肺癌腫瘤組織中浸潤(rùn)的CD8+ T細(xì)胞進(jìn)行體外殺傷實(shí)驗(yàn),證實(shí)了Tex擁有強(qiáng)大的腫瘤細(xì)胞殺傷功能。研究對(duì)Tex進(jìn)行單細(xì)胞TCR測(cè)序發(fā)現(xiàn),Tex群體呈現(xiàn)出高度寡克隆化特征,且其TCR免疫組庫(kù)的多樣性受限,這意味著Tex只能識(shí)別有限的腫瘤抗原。由于腫瘤持續(xù)突變和進(jìn)化導(dǎo)致的抗原逃逸,Tex無(wú)法有效清除腫瘤。進(jìn)一步,研究發(fā)現(xiàn),CARD11這一骨架蛋白通過(guò)感受上游TCR信號(hào)強(qiáng)度來(lái)調(diào)控TCR復(fù)合體在胞內(nèi)運(yùn)輸與降解,從而決定CD8+?T細(xì)胞的分化命運(yùn)。
上述研究揭示了TCR信號(hào)強(qiáng)度與Tex分化的負(fù)相關(guān)性,證明了腫瘤抗原識(shí)別多樣性受限是Tex無(wú)法清除腫瘤的關(guān)鍵原因。
6月18日,相關(guān)研究成果在線發(fā)表在《自然-免疫學(xué)》(Nature Immunology)上。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金等的支持。
TCR信號(hào)通路強(qiáng)度與腫瘤中T細(xì)胞耗竭性分化的關(guān)系
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